대한민국약전 «시스템적합성» — 총론 조문 읽기

근거: 대한민국약전(식품의약품안전처 고시 제2026-44호) [별표 5] 일반시험법, 「79. 크로마토그래피 분리분석 총론」과 「10. 기체크로마토그래프법」·「44. 액체크로마토그래프법」. 이 글의 쪽 번호는 고시 원문의 인쇄 쪽입니다. 「」 안은 원문을 글자 그대로 옮긴 것이고, 그 밖의 문장은 원문이 어디에 무엇을 적었는지 안내하는 설명입니다. 판단은 언제나 고시 원문과 의약품각조를 따르십시오. 다루지 않는 것: USP <621>·Ph. Eur. 2.2.46과의 대응, 각조별 시스템적합성 수치, 컬럼·조건을 바꿔 기준을 맞춘 사례.

1. 조문은 어디에 있나

각조의 «시스템적합성» 항을 읽을 때 따라가야 할 조문은 세 곳입니다.

기체크로마토그래프법과 액체크로마토그래프법은 이 총론으로 넘깁니다. 두 장 모두 같은 문장을 둡니다.

「시스템적합성 크로마토그래피 분리분석 총론의 시스템적합성에 따른다. ‘검출의 확인’, ‘시스템의 성능’, ‘시스템의 반복성(시스템의 재현성)’ 등으로 평가할 수 있다.」 (10. 기체크로마토그래프법 7쪽 · 44. 액체크로마토그래프법 110쪽)

총론 2절은 첫머리에서 이 정의를 쓰는 목적을 밝힙니다.

「아래에 정의된 파라미터를 이용하여 의약품각조의 시스템적합성과 허용기준을 설정한다.」 (177쪽)

같은 문단은 장치 소프트웨어로 계산할 때의 책임도 적습니다.

「시험자는 해당 소프트웨어에서 사용되는 계산 방법이 대한민국약전의 규정과 동등한 것임을 확인해야 하고 만약 그렇지 않으면 필요한 수정을 해야 할 책임이 있다.」 (177쪽)

2. «검출의 확인 · 시스템의 성능 · 시스템의 재현성»

각조의 시스템적합성 항은 대개 이 세 소제목으로 적힙니다.

• «시스템의 재현성»은 총론의 «시스템의 반복성»입니다. 기체·액체크로마토그래프법이 «시스템의 반복성(시스템의 재현성)»으로 함께 적고(위 인용), 총론은 그 정의와 계산식(2.3.4, 181쪽)과 각조에 추가되는 요건(3.1, 182쪽)을 둡니다. 아래 3.4절·4.2절을 보십시오.
• «검출의 확인»과 «시스템의 성능»은 총론에 그 이름의 항목이 없습니다. 기체·액체크로마토그래프법이 위 인용처럼 «등으로 평가할 수 있다»고 이름을 들 뿐이고, 그 아래에서 어떤 파라미터를 어떤 기준으로 보는지는 각조가 정합니다. 쓰이는 파라미터(신호 대 잡음비, 분리도, 대칭계수, 이론단수 등)의 정의는 총론 2절에 있습니다.

일반시험법 안의 각조형 조문을 보면, 각 소제목 아래에 실제로 무엇이 적히는지 알 수 있습니다.

• 위 표의 셋째 열은 그 예에서 쓰인 파라미터입니다. 소제목마다 쓸 파라미터를 총론이 정해 둔 것은 아닙니다. 같은 «시스템의 성능»이라도 각조에 따라 이론단수·유출 순서 등이 들어갑니다.

총론 3절은 성능 평가에 쓸 수 있는 파라미터를 이렇게 나열합니다.

「이론단수, 머무름계수(질량분포비), 시스템의 반복성, 신호 대 잡음비, 대칭계수, 분리도 또는 피크밸리비가 크로마토그래피 시스템의 성능평가에 이용될 수 있는 파라미터이다.」 (182쪽)

3. 파라미터의 정의와 계산식 (총론 2절, 원문 그대로)

아래 식과 기호 설명은 총론의 표기를 그대로 옮겼습니다. 식에 쓰는 피크폭·높이의 위치는 총론의 그림 1·5·7·8에 그려져 있으니 원문 그림과 함께 보십시오.

3.1 분리도 (Rs) — 2.4.1, 181쪽

「두 성분의 피크 사이의 분리도(그림 1)는 다음 식에 따라 계산한다.」

「RS ＝ 1.18×(tR2－tR1)/(wh1＋wh2)」

「tR1, tR2 = 각 피크의 머무름시간. 다만 tR2>tR1」 · 「wh1, wh2 = 각 피크높이의 1/2 위치에서의 피크폭」

「또한 피크가 완전히 분리된다는 것은 분리도 1.5 이상을 의미한다. 기저선분리라고도 한다.」

• 마지막 문장은 «완전한 분리»의 뜻을 정한 것입니다. 시스템적합성의 판정 기준값을 정한 문장은 아닙니다. 판정 기준값은 각조가 정합니다(예: 위 2절 표의 «1.0 이상»).

3.2 대칭계수 (As) — 2.3.1, 180쪽

「어떤 피크의 대칭계수(비대칭계수 또는 테일링계수라고도 한다)(그림 5)는 다음 식에 따라 계산한다.」

「As ＝ W0.05⁄2d」

「W0.05 = 피크높이의 1/20 높이의 피크폭」 · 「d = 피크 정점에서 내린 수선과 피크높이의 1/20 위치에서 피크의 앞쪽 가장자리와의 거리」

「As = 1은 대칭을 의미한다. AS>1.0일 때는 테일링으로 피크의 뒤쪽이 길게 늘어지고, AS<1.0일 때는 프론팅으로 피크의 앞쪽이 길게 끌려 올라간다.」

• 대한민국약전은 «대칭계수», «비대칭계수», «테일링계수»를 같은 것으로 적습니다(위 첫 문장).

3.3 이론단수 (N) — 2.5.1, 181–182쪽

「칼럼성능을 나타내는 수치. 이용하는 기법에 따라 다음 식으로 이론단수를 구할 수 있는데, 등온, 등용매 또는 등밀도의 조건 하에서 얻어진 데이터에 의해서만 가능하다. 이때 tR과 Wh는 같은 단위로 나타난다.」

「N = 5.54×(tR/Wh)2」 (원문 표기: N = 5.54×(tR/Wh)²)

「tR = 대상성분에 해당하는 피크의 머무름시간」 · 「wh = 피크높이의 1/2 위치에서의 피크폭(h/2)」

「이론단수는 대상성분 뿐만 아니라 칼럼, 칼럼온도, 이동상 및 머무름시간에 따라 달라진다.」

• 이 식은 등온·등용매·등밀도 조건의 데이터에만 쓸 수 있다고 원문이 한정합니다. 기울기 유출 조건에는 이 정의를 그대로 쓰지 않습니다.

3.4 시스템의 반복성 (상대표준편차, %RSD) — 2.3.4, 181쪽

「반응의 반복성은 표준액을 연속적으로 3 회 이상 주입하고 다음 식에 따라 계산하여 얻은 상대표준편차(%RSD)로 나타난다.」

%RSD = (100 / ȳ) × √[ Σ(yi − ȳ)² / (n − 1) ] — 원문 식(그림 판독)

「yi = 피크면적, 피크높이, 내부표준법에 의한 피크면적비의 측정값」 · ȳ = 측정값의 평균값 (원문의 식은 ȳ, 기호 설명 행은 y로 인쇄됨 — 그림 판독) · 「n = 측정횟수」

3.5 신호 대 잡음비 (S/N비) — 2.3.3, 180–181쪽

「짧은 시간 간격으로 생기는 잡음은 정량의 정확성과 정밀성에 영향을 미친다. 신호 대 잡음비는 다음 식에 따라 계산한다.」

「S/N ＝ 2H⁄h」

「H = 표준액으로부터 얻은 크로마토그램 내 대상성분의 피크높이(그림 7). 피크의 정점에서부터 피크높이의 1/2」 「위치에서 피크폭의 20 배에 해당하는 범위에서 측정하고, 외삽된 기저선까지의 높이」 (180–181쪽에 걸친 한 문장)

「h = 공시험액을 주입하여 얻은 크로마토그램에서의 잡음의 범위(그림 8).」

• 측정 범위에 대한 단서도 원문에 있습니다: 「피크높이의 1/2 위치에서의 피크폭의 20 배에 해당하는 범위에서의 기저선을 얻을 수 없는 경우에는, 피크높이의 1/2 위치에서의 피크폭의 적어도 5 배에 해당하는 기저선이 허용된다.」 (181쪽)

3.6 그 밖에 시스템적합성에 쓰이는 정의

4. 각조 판정기준에 더해 총론이 정하는 것과 정하지 않는 것

4.1 늘 적용되는 요건 (3절 본문, 182쪽)

「시스템적합성은 액체크로마토그래피 및 기체크로마토그래피에만 적용한다.」

「크로마토그래피 조작법의 전반에 걸쳐 시스템적합성의 판정기준에 적합해야 하며, 시스템적합성을 입증하지 못하면 검체 분석은 허용되지 않는다.」

「의약품각조에 기재된 시스템적합성 판정기준에 추가하여 다음 요건도 충족해야 한다. 의약품각조에 특별히 다른 요건이 기재되어 있을 때는 이 장에서 언급하는 요건보다 우선한다.」

4.2 총론이 정해 두는 값 (3.1~3.3, 182쪽)

3.1의 식 (원문 식, 그림 판독):

%RSDmax = K·B·√n / t90 %, n−1, 여기서 K = (0.6/√2) × (t90 %, 5 / √6) 에서 구한 상수(0.349)

• 원문의 기호 설명: 「B: (의약품각조의 정의에 규정된 상한 – 100)%」 · 「n: 표준액의 반복 주입 횟수(3≤n≤6)」 · 「t90 %,n-1: 90 % 확률 수준에서의 t-검정 값(양측검정, 자유도 n-1)」
• 원문은 0.6/√2를 「B = 1.0일 때, 주입 횟수 6 회에서 필요한 상대표준편차(%)」라고 설명합니다.

표 1. 최대허용 상대표준편차(정량) — 원문 표 그대로

3.2의 S/N 산정 방법 — 원문: 「신호 대 잡음비를 계산하기 위해서는, 시험하고자 하는 물질의 용액을 보고수준(예를 들어 0.05 %)에 해당하는 농도만큼 주입한다. 또는, 개별규격이 설정되지 않은 불순물의 정량에 사용되는 기준용액(예를 들어 검사 검액 농도의 0.10 %)을 사용한 후 주피크의 면적을 기반으로 보고수준(예를 들어 0.10 %에서 표준액으로 얻은 피크면적의 절반)으로 외삽한다.」

4.3 총론이 정하지 않는 것

원문에서 확인되는 범위만 적습니다.

• 분리도·이론단수의 일반 판정값을 정하지 않습니다. 3.1~3.3이 정하는 것은 반복성(조건부), 감도(정량한계), 대칭계수뿐입니다. 분리도 1.5는 «완전한 분리»의 정의(2.4.1)이지 판정값이 아닙니다.
• 머무름시간·상대머무름의 허용기준을 정하지 않습니다. 원문: 「머무름시간 및 상대머무름에 관한 정보는 의약품각조에 따로 기재되어 있지 않는 한 정보제공 목적으로만 기재되었으며, 상대머무름에 적용되는 허용기준은 정해져 있지 않다.」 (182쪽)
• «검출의 확인»·«시스템의 성능» 아래에 무엇을 둘지 정하지 않습니다(2절). «시스템의 재현성(반복성)»은 2.3.4와 3.1에 정의·요건이 있습니다.
• 복잡한 프로파일은 별도로 다룹니다: 「의약품각조에 기재된 복잡한 크로마토그래피 프로파일의 경우(예를 들어, 생명공학/생물의약품)에는 시각적인 프로파일의 비교가 시스템적합성으로 이용될 수 있다.」 (182쪽)

5. 조작조건의 조정과 시스템적합성 (총론 4절, 183–186쪽)

총론 4절은 조정을 시스템적합성과 여러 곳에서 묶습니다. 원문이 시스템적합성(판정기준) 충족을 조정의 조건이나 필요로 적은 자리는 다음과 같습니다.

조정의 한계도 원문에 있습니다.

「아래 제시된 범위를 벗어나 변경할 때는 분석법의 재밸리데이션이 필요하다.」 (183쪽)

「아래에 제시된 요건에 따라 의약품각조에서 규정된 시험방법을 조정했다면, 적절한 재밸리데이션 없이 추가적으로 조정하는 것은 허용되지 않는다.」 (183쪽)

「생약 등은 이 항의 대상에서 제외한다.」 (183쪽)

조정 허용 범위의 수치(칼럼 규격 L/dp, 유량, 칼럼온도, 이동상 조성 등)는 같은 4절에 있습니다. 박층크로마토그래피(4.1)는 시스템적합성 적용 대상이 아니므로(3절 첫 문장) 위 표에 없습니다.

6. 읽을 때 헷갈리기 쉬운 것

• «대칭계수» = «비대칭계수» = «테일링계수». 대한민국약전이 같은 것으로 적습니다(2.3.1). 3.3의 «0.8 ~ 1.8»도 같은 값을 가리킵니다.
• «시스템의 재현성» = «시스템의 반복성». 각조는 주로 «재현성», 총론은 «반복성»이라고 씁니다.
• «분리도 1.5»는 판정값이 아닙니다. «완전한 분리(기저선분리)»의 뜻입니다. 각조의 판정값은 각조를 보십시오.
• 이론단수 식은 기울기 유출에 쓰지 않습니다. 원문이 등온·등용매·등밀도 조건으로 한정합니다. 기울기 유출의 칼럼 변경 조항(4.3.1)이 이론단수 대신 각 피크의 (tR/wh)²를 기준으로 쓰는 것도 같은 이유로 읽힙니다.
• 소프트웨어 계산값은 시험자가 확인합니다. 대한민국약전의 식과 같은지 확인할 책임이 시험자에게 있다고 원문이 적습니다(1절 인용).

출처: 대한민국약전(식품의약품안전처 고시 제2026-44호) [별표 5] 일반시험법. 「」 안의 문장은 고시 원문을 그대로 옮겼습니다.

작성: 이 해설은 인공지능(Anthropic Claude)의 도움으로 작성했습니다. 인용은 고시 원문과 글자 단위로 대조했고, 설명 문장은 원문 대조 검증을 두 차례 거쳤습니다. 그럼에도 오류가 있을 수 있으니 시험과 판정은 반드시 고시 원문과 의약품각조를 따르십시오.

식 표기: %RSD와 %RSDmax·K는 원문 PDF의 텍스트 층에서 기호가 깨져, 원문 그림을 보고 옮겼습니다(«그림 판독» 표시).