니트로사민 불순물, 규제가 ‘검출’에서 ‘예방’으로
식품의약품안전처가 『의약품 중 불순물 분석법 자료집』을 4차 개정했습니다 (2026년 5월 7일). 새로 들어온 시험법 두 건이 이번 개정의 성격을 그대로 보여 줍니다. 하나는 완제의약품 중 NDSRI 20종을 한 벌의 방법으로 분리하는 범용 시험법이고, 다른 하나는 첨가제에 든 아질산염을 재는 시험법입니다. 불순물을 찾아내는 데서, 불순물이 생기는 자리를 짚는 데로 초점이 옮겨 갔습니다.
- 수록 시험법
- 36건
- 이번 개정 신설
- 2건
- 개정판
- 4차
- 개정일
- 26.05.07
검증 범위: 시험법 36건의 적용 대상·분석 대상·기기·칼럼 표기가 자료집 원문과 일치하는지, 그리고 규제 배경과 컬럼 관점 해설의 사실·기술 주장
범위 밖: 시험 절차 전체(검체 조제·시스템적합성·계산식)와 각 시험법의 이동상·기울기·질량분석 조건 — 이 페이지가 표에 싣지 않는 값입니다. 다만 표 옆 설명에 인용한 개별 조건(원문 표기가 엇갈리는 시험법의 등용매 조건, 검출기 파장 등)은 그 자리에 원문 쪽수를 밝히고 확인했습니다.
왜 지금인가
컬럼피아 해설 — 개정 내용은 자료집 원문에서, 그 의미에 대한 해석은 컬럼피아가 적었습니다
이 자료집은 2022년 10월에 제정된 뒤 해마다 개정되어 왔습니다. 출발점은 사르탄류에서 NDMA가 검출된 사태였습니다. 지금도 수록 시험법의 대부분은 문제가 된 약을 하나씩 지정하고 그 약에서 그 불순물을 재는 방법을 붙이는 형태입니다 — 사르탄류, 라니티딘, 니자티딘, 메트포르민처럼 품목명이 먼저 오고 시험법이 뒤따릅니다.
그런데 문제가 개별 약의 사고가 아니라는 것이 드러났습니다. 2급 아민을 가진 원료는 아질산과 만나면 원리상 니트로사민을 만들고, 3급 아민도 탈알킬화를 거치면 같은 일이 일어납니다. 이렇게 생긴 것을 NDSRI(N-Nitrosamine Drug Substance Related Impurity)라고 부르는데, 해당하는 약이 수백 종입니다. 품목마다 시험법을 하나씩 만드는 방식으로는 따라갈 수 없습니다.
이번 개정의 25번 시험법이 그 한계에 대한 답입니다. 20종의 NDSRI를 한 벌의 방법 체계로 다루되, 20종을 동시에 재는 것이 아니라 각 API로부터 그에 상응하는 NDSRI를 분리해 내는 것을 목표로 설계했습니다. 자료집은 20종을 물리화학적 특성과 API와의 분리 특성에 따라 13종은 HILIC 모드로, 7종은 역상 모드로 나누어 분석법을 확립했다고 적고 있습니다.
26번은 방향이 다릅니다. 스테아르산마그네슘·미결정셀룰로오스·유당수화물 같은 첨가제 11종에 든 아질산염을 재는 시험법입니다. 니트로사민 생성에는 아민과 아질산이 둘 다 필요한데, 아민이 원료에서 온다면 아질산은 흔히 첨가제에서 옵니다. 완제품에서 불순물을 찾는 대신 원료를 받는 단계에서 위험을 걸러내겠다는 뜻입니다. 시험의 초점이 사후 검출에서 사전 관리로 넘어가는 지점입니다.
자료집 제·개정 이력
- 2022-10-31제정 — 사르탄류 NDMA 사태 후속
- 2023-04-24개정
- 2024-07-31개정
- 2025-05-27개정
- 2026-05-07개정 — NDSRI 범용 분리법·첨가제 중 아질산염 분석법 신설
시험법 36건 — 무엇을, 무엇으로 재는가
자료집에 실린 시험법 전부를 적용 대상·분석 대상·기기·칼럼으로 정리했습니다. 칼럼 항목은 자료집 본문에 적힌 표기를 그대로 옮긴 것이며, 제조사와 제품명을 고르지 않고 원문이 적은 대로 실었습니다. 같은 시험법 안에서 원문의 표기가 엇갈리는 경우는 한쪽을 고르지 않고 그 자리에 함께 밝혀 두었습니다.
표를 읽기 전에 — 칼럼을 적는 방식이 두 가지입니다
- 제품명으로 지정 — 자료집이 유효성 확인에 실제로 쓴 장비를 제조사·제품명까지 적은 경우입니다. 액체크로마토그래프와 질량분석기도 같은 방식으로 적혀 있습니다. 대부분의 시험법이 여기 해당합니다.
- 규격으로 지정 — 알킬설포네이트류 시험법 5건은 제품명 대신 “…시아노폴리실록산을 1 μm의 두께로 코팅한 것 또는 이와 동등한 것”처럼 약전식 규격 문장으로 적혀 있습니다. 규격을 충족하면 어느 제품을 써도 된다는 뜻을 원문이 직접 밝히고 있습니다.
- 제품명으로 적힌 경우에도 그것이 그 제품만 쓰라는 지정은 아닙니다. 자료집은 「참고사항」에서 기기 등의 상세정보는 참고사항이며 시험가능한 범위 내에서 변경이 가능하다고 밝히고, 칼럼의 안지름·길이와 고정상 크기는 시스템적합성을 만족하는 범위에서 바꿀 수 있다고 적고 있습니다.
원문 안에서 표기가 엇갈리는 시험법이 1건 있습니다. 「기기 및 소모품」 항과 「기기분석」 표가 서로 다른 칼럼을 적은 경우입니다. 우리가 한쪽을 골라 정리하지 않고 해당 행에 두 표기를 함께 적어 두었습니다.
어느 쪽이든 자료집은 적용하기 전에 시험방법에 대한 유효성 검증(verification)을 실시해야 한다는 취지를 각 시험법 첫머리에 적고 있습니다. 장비를 바꾸는 경우는 물론이고, 같은 장비를 쓰더라도 마찬가지입니다.
니트로사민류 (NDMA·NDEA 등)16건
사르탄류 NDMA 검출 사태에서 출발한 계열. 원료·완제 모두를 대상으로 한다.
| No. | 적용 대상 | 분석 대상 | 기기 | 자료집이 적은 칼럼 | 원문 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 사르탄류 원료 및 완제의약품 | NDMA, NDEA | LC-MS/MS | Phenomenex, Kinetex F5 3.0 × 100 mm, 2.6 μm Kinetex F5 제품 정보 → | p.1 |
| 2 | 사르탄류 원료 및 완제의약품 | NDMA, NDEA | HS-GC-MS/MS | Agilent, DB-624 60 m × 0.25 mm × 1.4 μm, film thickness | p.6 |
| 3 | 사르탄류 원료 및 완제의약품 | NDMA, NDEA | SPE-GC-MS/MS | Agilent, DB-624 60 m × 0.25 mm × 1.4 μm, film thickness | p.12 |
| 4 | 사르탄류 원료 및 완제의약품 | 니트로사민류 11종 | LC-MS/MS | Phenomenex, Kinetex F5 3.0 × 100 mm, 2.6 μm Kinetex F5 제품 정보 → | p.18 |
| 5 | 라니티딘염산염 원료 및 완제의약품(단일제) | NDMA | LC-MS/MS | Cadenza, CX-C18 2.0 × 100 mm, 3 μm 원문은 제조사 자리에 제품 계열명 ‘Cadenza’를 적었습니다. Imtakt 제품 계열이지만 원문에 회사명 표기는 없습니다. | p.25 |
| 6 | 니자티딘 원료 및 완제의약품 | NDMA | LC-MS/MS | Phenomenex, Kinetex F5 3.0 × 100 mm, 2.6 μm Kinetex F5 제품 정보 → | p.29 |
| 7 | 메트포르민 원료 및 완제의약품 | NDMA | GC-MS/MS | HP-INNOWAX 30 m × 0.25 mm × 0.25 μm 원문에 회사명 표기가 없습니다. HP-INNOWAX는 Agilent(J&W) 제품 계열입니다. | p.33 |
| 8 | 엔타카폰 원료 및 완제의약품 | NDMA, NDEA | LC-MS/MS | Agilent, Poroshell EC-C18 4.6 × 150 mm, 2.7 μm | p.37 |
| 9 | 데스-벤라팍신 원료 및 완제의약품 | NDMA | LC-MS/MS | Imtakt, Cadenza CX-C18 4.6 × 50 mm, 3 μm | p.42 |
| 10 | 클로르페니라민말레산염 원료 및 완제의약품 | NDMA | LC-MS/MS | Imtakt, Cadenza CX-C18 4.6 × 50 mm, 3 μm | p.46 |
| 11 | 트리메부틴말레산염 원료 및 완제의약품 | NDMA | GC-MS/MS | Agilent, DB-WAX 30 m × 0.25 mm, 0.25 μm | p.50 |
| 12 | 리팜피신 원료 및 완제의약품(단일제) | MNP | LC-MS/MS | Waters, Acquity UPLC HSS T3 2.1 x 100mm, 1.8 μm | p.54 |
| 13 | 리팜피신 완제의약품(복합제) | MNP | LC-MS/MS | Waters, Acquity UPLC HSS T3 2.1 x 100mm, 1.8 μm | p.58 |
| 14 | 레보세티리진 원료 또는 완제의약품 | 니트로소피페라진(NPZ) | LC-MS/MS | Phenomenex, Kinetex F5, 100 × 2.1 mm, 2.6 μm, 100 Å Kinetex F5 제품 정보 → | p.63 |
| 15 | 메트포르민 원료의약품 | DMA, DEA | LC-MS/MS | Imtakt, UK-C18 2.0 × 100 mm, 3 μm | p.67 |
| 16 | 완제의약품 제목과 목차는 GC-MS로 적고 있으나 「기기분석」 항은 삼중사중극 질량분석기의 MRM 조건을 지정합니다. | 니트로사민류 12종 | HS-SPME-GC-MS | Thermo, TG-WAXMS 30 m × 0.25 mm × 0.25 μm | p.72 |
NDSRI — 원료 자체에서 유래하는 니트로사민9건
API의 2급 아민이 아질산과 만나 생기는 불순물. 약물마다 구조가 달라 시험법도 약물별로 나뉜다.
| No. | 적용 대상 | 분석 대상 | 기기 | 자료집이 적은 칼럼 | 원문 |
|---|---|---|---|---|---|
| 17 | 바레니클린 원료 및 완제의약품 | N-니트로소-바레니클린 | LC-MS/MS | Imtakt, Cadenza 5CD-C18 150 × 2.0 mm, 5 μm | p.80 |
| 18 | 메트포르민/시타글립틴 원료 또는 완제의약품 | NDMA, NTTP | LC-MS/MS | Phenomenex, Kinetex Phenyl-hexyl 3.0 × 150 mm, 2.6 μm | p.84 |
| 19 | 쿠에티아핀 원료 또는 완제의약품 | N-니트로소쿠에티아핀 | LC-MS/MS | Imtakt, Cadenza CX-C18 100 × 3.0 mm, 3 μm 원문 안에서 표기가 엇갈립니다 이 시험법은 자료집 원문 안에서 칼럼 표기가 엇갈립니다. 「기기 및 소모품」 항(p.89)은 Imtakt Cadenza CX-C18을, 「기기분석」 표(p.91)는 “XBridge HILIC (2.1 um, 150 × 3.5 mm)”를 적고 있습니다(원문 표기 그대로. 입자경과 내경이 뒤바뀐 것으로 보입니다). 표에 함께 실린 조작조건(아세토니트릴 95 % 등용매, 0.15 mL/분)은 HILIC 쪽과 맞습니다. 적용 전 원문을 확인해 주세요. | p.89 |
| 20 | 라사길린 원료 또는 완제의약품 | N-니트로소라사길린 | LC-MS/MS | Agilent, Polaris 3 C18-A 100 × 2.0 mm, 3 μm | p.93 |
| 21 | 아테놀올 원료 또는 완제의약품 | N-니트로소아테놀올 | LC-MS/MS | Osaka soda, Capcell pak C18 MG 250×1.5 mm, 5 μm | p.97 |
| 22 | 탐스로신 원료 또는 완제의약품 | N-니트로소탐스로신 | LC-MS/MS | Phenomenex, Kinetex F5 Column 3 x 100 mm, 2.6 μm Kinetex F5 제품 정보 → | p.101 |
| 23 | 노르트립틸린 원료 또는 완제의약품 | N-니트로소노르트립틸린 | LC-MS/MS | Phenomenex, Kinetex C18 2.1 × 100 mm, 2.6 μm | p.106 |
| 24 | 설트랄린 원료의약품 또는 완제의약품 | N-니트로소-설트랄린 | LC-MS/MS | Kinetex, Phenyl-hexyl 150 × 3.0 mm, 2.6 μm 원문은 제조사 자리에 제품 계열명 ‘Kinetex’를 적었습니다. Phenomenex 제품 계열이지만 원문에 회사명 표기는 없습니다. | p.110 |
| 25 | 완제의약품2026.5 신설 20종 중 13종은 HILIC 모드, 7종은 reversed-phase 모드로 분류하여 분석법을 확립. 20종 동시분석이 아니라 각 API로부터 해당 NDSRI를 분리·정량하는 시험법. | NDSRI 20종 | LC-MS/MS | HILIC 모드 — Phenomenex, Luna® PFP(2) 2.0 × 100 mm, 3.0 μm / Reversed-phase 모드 — Phenomenex, Kinetex Biphenyl 3.0 × 150 mm, 2.6 μm Kinetex Biphenyl 제품 정보 → | p.114 |
발생원인 분석1건
불순물 자체가 아니라 그것을 만들어내는 원인 물질을 본다.
| No. | 적용 대상 | 분석 대상 | 기기 | 자료집이 적은 칼럼 | 원문 |
|---|---|---|---|---|---|
| 26 | 의약품 첨가제 11종2026.5 신설 첨가제 시료의 용해도 차이에 따라 전처리법을 제1법·제2법으로 구분. | 아질산염 | LC-MS/MS | Waters, HSS T3, 100 × 2.1 mm, 1.8 μm | p.124 |
아지도 불순물3건
| No. | 적용 대상 | 분석 대상 | 기기 | 자료집이 적은 칼럼 | 원문 |
|---|---|---|---|---|---|
| 27 | 사르탄류 원료의약품 | AZBT | LC-MS/MS | Phenomenex, Kinetex F5 3.0 × 100 mm, 2.6 μm Kinetex F5 제품 정보 → | p.129 |
| 28 | 사르탄류 원료의약품 | NDMA, AZBT | LC-MS/MS | Phenomenex, Kinetex F5 3.0 × 100 mm, 2.6 μm Kinetex F5 제품 정보 → | p.133 |
| 29 | 사르탄류 원료 및 완제의약품 | 아지도불순물(AZBT, AZBC, AZBMT) | LC-MS/MS | Phenomenex, Kinetex F5 3.0 × 100 mm, 2.6 μm Kinetex F5 제품 정보 → | p.138 |
알킬설포네이트류5건
| No. | 적용 대상 | 분석 대상 | 기기 | 자료집이 적은 칼럼 | 원문 |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 | 메탄설폰산 | 알킬메탄설포네이트류(메틸·에틸·이소프로필) | GC-MS | 규격으로 지정 질량분석기용 안지름 0.25 mm, 길이 15 m의 기체크로마토그래프용 100% 메틸폴리실록산을 1 μm의 두께로 코팅한 것 또는 이와 동등한 것 | p.143 |
| 31 | 메탄설폰산 | 메탄설포닐염화물 | GC-MS | 규격으로 지정 질량분석기용 안지름 0.25 mm, 길이 15 m의 기체크로마토그래프용 100% 메틸폴리실록산을 1 μm의 두께로 코팅한 것 또는 이와 동등한 것 | p.146 |
| 32 | 원료의약품 | 알킬메탄설포네이트류 | GC-MS | 규격으로 지정 질량분석기용 안지름 0.25 mm, 길이 30 m의 기체크로마토그래프용 시아노폴리실록산을 1 μm의 두께로 코팅한 것 또는 이와 동등한 것 | p.149 |
| 33 | 원료의약품 | 알킬톨루엔설포네이트류 | GC-MS | 규격으로 지정 질량분석기용 안지름 0.25 mm, 길이 30 m의 기체크로마토그래프용 시아노폴리실록산을 1 μm의 두께로 코팅한 것 또는 이와 동등한 것 | p.152 |
| 34 | 원료의약품 클로피도그렐베실산의 경우 메틸벤젠설포네이트가 인공적 분해산물로 관찰되어 본 시험법이 적합하지 않다고 원문이 명시. | 알킬벤젠설포네이트류 | GC-MS | 규격으로 지정 질량분석기용 안지름 0.25 mm, 길이 30 m의 기체크로마토그래프용 시아노폴리실록산을 1 μm의 두께로 코팅한 것 또는 이와 동등한 것 | p.155 |
기타 불순물2건
| No. | 적용 대상 | 분석 대상 | 기기 | 자료집이 적은 칼럼 | 원문 |
|---|---|---|---|---|---|
| 35 | 아세트아미노펜 원료의약품 자료집 목차는 [HPLC-PDA]로 적고 있으나 본문은 UV 검출기(239 nm)를 지정합니다. | 4-클로로아닐린 | HPLC-UV | Phenomenex Kinetex XB-C18 (2.1 x 150mm, 1.7 μm) 「기기 및 소모품」 항(p.158)은 “Phenomenex, XB-C18”로, 「기기분석」 표(p.159)는 “Phenomenex Kinetex XB-C18”로 적었습니다. 계열명이 함께 적힌 표 쪽 표기를 실었습니다. Kinetex XB-C18 제품 정보 → | p.158 |
| 36 | 캡슐제(HPMC) | 2-클로로에탄올 | GC-MS/MS | Agilent, DB-WAX 30 m × 0.25 mm × 0.25 μm | p.161 |
‘원문’ 열은 자료집 본문의 쪽 번호입니다. 이 표는 칼럼 표기까지만 담고 있으며, 이동상·기울기·질량분석 조건과 검체 조제 절차는 자료집 원문을 확인해 주세요.
컬럼피아 해설
니트로사민 시험법에 F5가 자주 보이는 이유
표를 훑어보면 LC 시험법에서 펜타플루오로페닐(F5) 상이 반복해서 나옵니다. 니트로사민이 분석 대상으로서 까다로운 이유를 생각하면 자연스러운 선택입니다.
NDMA는 분자량 74에 탄소가 둘뿐인 작고 극성이 큰 분자입니다. 소수성만으로 붙잡는 상에서는 머무름을 벌기 어렵고, 시료 매트릭스가 몰려 나오는 앞쪽에서 함께 나옵니다. 여기서 겹치면 이온화 억제를 그대로 뒤집어씁니다. 자료집이 제시한 정량한계는 사르탄류 기준 0.003~0.25 μg/g, 즉 수 ppb에서 수백 ppb 수준입니다.
머무름을 버는 길이 F5 하나만 있는 것은 아닙니다. 자료집이 NDMA에 쓴 Cadenza CX-C18은 이온교환을 겸한 혼합모드 상이고, 이 역시 소수성 밖의 수단으로 극성 분자를 붙잡습니다. 아래는 F5가 왜 자주 보이는지에 대한 설명이지, 다른 상이 부적합하다는 뜻이 아닙니다.
F5 상은 소수성 말고도 붙잡을 수단을 더 가지고 있습니다. 플루오린이 전자를 강하게 끌어당기기 때문에 상 표면에 쌍극자가 서고, 이것이 니트로소기의 극성과 상호작용합니다. 수소결합과 잔류 실란올의 기여도 더해집니다. 방향족끼리의 π–π 상호작용도 F5 상의 특징으로 자주 거론되지만, 방향족이 없는 NDMA에서는 그보다 극성 기전이 주로 작용하는 것으로 설명됩니다.
NDSRI로 넘어가면 사정이 달라집니다. NDSRI는 약 분자 자체, 또는 그 탈메틸체에 니트로소기가 붙은 형태입니다 — 25번 시험법의 20종 가운데 아홉 종이 N-nitroso-desmethyl- 형태입니다. 어느 쪽이든 API와 구조가 거의 같습니다. 그래서 가장 큰 어려움 중 하나가 API와의 분리입니다. 자료집의 잠정관리기준(0.08~3.00 μg/g)과 견주면 API는 105~106배 과량이라, 겨우 분리되는 정도로는 미량의 NDSRI가 그 옆에 묻힙니다.
25번 시험법이 20종을 HILIC 13종과 역상 7종으로 나눈 것은 그래서입니다. 한 가지 분리 모드로 20종을 다 처리하려 하지 않고, NDSRI와 API의 특성 차이가 어느 쪽에서 더 크게 벌어지는지에 따라 갈랐습니다. HILIC 조건을 보면 설계 의도가 드러납니다 — 13종의 머무름시간이 1.3~1.6분에 몰려 있고, 데이터는 0~2.0분만 취득한 뒤 2.1분 이후는 밸브로 버립니다. NDSRI를 먼저 내보내고 뒤따라 나오는 것은 질량분석기에 넣지 않겠다는 뜻입니다. 역상 쪽은 비페닐 상의 방향족 선택성으로 벌립니다. 시험법 하나를 잘 만드는 문제가 아니라 모드를 배정하는 문제로 다시 정의한 셈입니다.
GC 쪽은 다른 논리로 움직입니다. 자료집의 GC 시험법은 왁스(폴리에틸렌글리콜) 상과 624형 상을 씁니다. 왁스는 극성이 높아 극성 소분자를 붙잡고, 624형은 중간 극성이면서 막이 두꺼워(자료집 지정 1.4 μm) 휘발도 차이로 세웁니다. 헤드스페이스를 쓰는 2·11번과 SPME를 쓰는 16번은 비휘발성 매트릭스를 주입하지 않아 유리합니다. 다만 3번(고상추출 용출액)과 7번(디클로로메탄 추출층)은 액체를 그대로 주입하므로 매트릭스가 함께 들어갑니다.
한 가지 덧붙이면 — 자료집이 적은 칼럼은 그 기관이 유효성 확인에 쓴 것이지, 그 제품만 쓰라는 지정이 아닙니다. 이건 우리 해석이 아니라 자료집이 「참고사항」에 직접 적어 둔 것입니다.
표준품, 시약, 기기 등의 상세정보는 참고사항이며, 시험가능한 범위 내에서 변경이 가능하다. […] 조작조건 중에서 칼럼의 안지름 및 길이, 고정상의 크기 및 칼럼온도는 시스템적합성을 만족하는 범위 내에서 최적의 감도를 얻기 위해 변경할 수 있다.— 『의약품 중 불순물 분석법 자료집』 참고사항
다만 같은 문장이 조건도 함께 걸고 있습니다. 변경은 시스템적합성을 만족하는 범위 안에서만 가능하고, 적용 전 유효성 검증은 사용자 몫입니다. 그 판단과 책임은 시험을 수행하는 기관에 있습니다.
원문
의약품 중 불순물 분석법 자료집 (제·개정 4차, 2026-05-07)
식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 의료제품연구부 의약품연구과
발간등록번호 11-1471000-100111-01
자료집 전문 내려받기 (식약처)식품의약품안전처 규제과학인재양성 교육 플랫폼 — 규제과학 정책정보집 · 2026-05-27 게시
이 페이지는 자료집을 대체하지 않습니다. 시험 수행과 판정은 원문을 확인해 주세요.
업데이트
- 2026-09-07초판 발행. 자료집 4차 개정판(2026-05-07) 기준, 시험법 36건 정리.
자료집이 개정되거나 관련 고시가 나오면 이 항목에 추가합니다.